宝鼎三年（68），孙皓掀起了一次针对晋朝的大规模攻势，当时他发兵三路北伐，一路南下讨伐交趾，然而数战皆败，损耗颇多，无功而返。
【三路北伐】
宝鼎三年（68年）秋，孙皓开始向西晋发起攻击。这一年，他亲率大军屯驻东关（今安徽省含山县西南），令左大司马施绩攻江夏，右丞相万攻襄阳，右大司马丁奉、右将军诸葛靓进攻合肥，三路北伐晋朝，然而三路皆败，败军退还。
当时施绩进攻江夏郡，使得边境骚动。晋国朝廷命司马望统率中军的步骑兵共两万人，出屯龙陂，为二方的重镇，又授予他假节，加大都督诸军事。不久，荆州刺史胡烈击破施绩，司马望于是班师回朝。
当时丁奉等人驻守淮南前线，北面则是晋朝的大司马石苞，为了对付石苞，丁奉采用离间之计，给西晋大将石苞写了封信，石苞果然从前线被调回。
历史上淮南一带是叛乱多发之地，在司马家掌权后，先后爆发了王凌、丘俭、诸葛诞三次大规模的叛乱，所以司马家一直对于淮南的总督不放心。
石苞在诸葛诞叛乱后先是升任镇东将军，封东光侯、假节，次年又代替王基兼领都督扬州诸军事，后来先后升任征东大将军和骠骑将军，在西晋建立后，石苞迁任大司马，进封乐陵郡公，加侍中，可谓是位高权重。
然而石苞虽然在镇守淮南地区时任勤于事务，又以威德服人。但淮北监军王琛看不起石苞出身卑微。泰始四年（68），丁奉采用离间之计后，当地有童谣：“宫中大马几作驴，大石压之不得舒”，王琛因而密奏石苞与东吴通讯卖国。
司马炎接到密奏后，加上早前有观察云气的占卜师“南方有大兵起”，于是十分疑惑。此时荆州刺史胡烈上表奏东吴打算大举进攻，石苞亦收到东吴要进攻的消息，于是修筑堡垒阻截水流，加强防守。司马炎更为担心，害怕重复当年的王凌之事，虽然羊祜坚信石苞不会谋反，但司马炎仍然感到疑惑。适逢石苞之子石乔被召见后多日没来，司马炎则认定石苞要叛乱，打算暗地讨伐，下诏石苞不料形势，烦扰百姓而罢免他的官职，并派太尉义阳王司马望率大军征还他，又命琅邪王司马领兵由下邳移驻寿春，都准备在石苞叛乱时镇压他。石苞见此，用属下孙铄的计谋，离开军队，并到都亭待罪。
于是吴将丁奉等人趁机进攻芍陂，司马望率诸军迎击，还未到丁奉已经退军。不久，司马望被拜为大司马。宝鼎三年的北伐作战就此全部以失利而告终。
建衡元年（69）末，孙皓再次让右大司马丁奉出兵北征，攻打谷阳。谷阳的百姓得到消息，全部撤离，丁奉一无所获。孙皓大怒，斩杀了丁奉的向导官。次年（70）丁奉部在涡口（今安徽省怀远县）一带被晋将牵弘击退。
两度失败后，孙皓仍然不甘心，建衡三年（71）春正月，他亲率大军从牛渚西进伐晋，孙皓母亲及妃妾都跟随。东观令华等人据理力争，孙皓这才返回。
据《江表传》记载：初丹杨刁玄使蜀，得司马徽与刘论运命历数事。玄诈增其文以诳国人曰：“黄旗紫盖见於东南，终有天下者，荆、扬之君乎！”又得中国降人，言寿春下有童谣曰“吴天子当上”。皓闻之，喜曰：“此天命也。”即载其母妻子及后宫数千人，从牛渚陆道西上，云青盖入洛阳，以顺天命。行遇大雪，道涂陷坏，兵士被甲持仗，百人共引一车，寒冻殆死。兵人不堪，皆曰：“若遇敌便当倒戈耳。”皓闻之，乃还。
【南伐交趾】
交趾早在孙休时期就已经爆发大规模的叛乱。
永安五年（6），吴主孙休派邓荀到交征调孔雀和野猪。交太守孙此前曾科派郡中上千个手工业者到建业服劳役，当地民众看到邓荀前来都以为是又要增加役作人手。郡吏吕兴趁机煽动士兵和百姓，并招揽附近的夷族，于次年五月起兵，杀死太守孙和邓荀。（一是交太守孙为人贪婪暴虐，邓荀到交后又擅自征调三十只孔雀，郡吏吕兴便带头起事，杀掉了孙和邓荀）
而永安七年（64），司马灭蜀，孙休去世，吴国内部没有空闲处理交趾的事情，孙休在去世前，交州北部的南海、苍梧、高凉、郁林四郡置广州，以避免事态的扩大。
吕兴之乱很快也波及到了九真和日南两郡，甚至吕兴还率军进逼合浦，希望合浦也能加入。蜀亡之后，吕兴派遣都尉唐谱前往南中的进乘，向魏南中都督霍弋要求归附曹魏以寻求庇护，希望魏国能出兵援助，并请求魏国任命他为督交诸军事、上大将军、安定县侯以便于安稳交的局势。霍弋向洛阳上表奏明此事，并转达交诸将的请求，最终得到了魏国朝廷的认可。
当时魏国还以霍弋遥命交州刺史，将交州之事委托于他，允许其自行决定交州地区的官吏任命。霍弋奏请任命建宁人爨谷为交太守，派牙门将董元、毛炅、孟干、孟通、爨能、李松、王素等率军援助吕兴。但在爨谷等人到达交之前，吕兴便被其功曹李统所杀。
爨谷等人率军从南中抵达龙编，安抚新归附的交等地。后司马炎代魏，建立晋朝，霍弋、爨谷等人宣布向晋效忠。不久后，爨谷去世，霍弋又上表请求以巴西人马融（马忠之子）继为交太守。后来马融也病逝，霍弋再以犍为人杨稷继任太守之位。经过杨稷等人两年的经营，晋国已占据了吴国交、九真两郡，日南也已唾手可得。
宝鼎三年（68）孙皓任命刘俊为交州刺史、前交州刺史修则为前部督，与将军顾容（顾雍族弟）一起负责讨伐屯驻交的晋军。吴军连续多次攻打交都被晋将杨稷所击败，连郁林、九真两郡也都转而依附杨稷，战局对吴军渐渐不利。杨稷趁势派遣毛炅、董元等人率军攻打吴军的驻地合浦。两军在古城（今广西壮族自治区合浦县东北）交战，晋军大获全胜，吴将修则被毛炅斩杀，刘俊也在战斗中阵亡。吴军残部退保合浦。