曹睿上台之后，孙权认为有机可乘，于是亲自率兵攻打文聘驻守的江夏郡，还派遣左将军诸葛瑾等人讨伐襄阳，然而都不利。
不过孙权最终派胡综、周鲂等人平定了彭绮的叛乱。
【江东来袭】
曹睿在黄初七年（6）五月即位，孙权在同年八月九发兵攻夺江夏，其后又命吴左将军诸葛瑾部兵分两路进攻襄阳。
当时孙权进犯江夏郡，江夏太守文聘坚守城池，朝中群臣纷纷上奏请求发兵救援。明帝曹睿对他们：“孙权的军队善习水战，这次吴军之所以敢于不用水战而转到陆上攻城，不过是借文聘防守不严，打一个突然袭击。可时下文聘已和他们能够抗衡，他们并不占有明显的优势，所以是不会坚持长久的。”
孙权以五万众攻打石阳，包围文聘，情况急殆；但文聘坚守于城中不动，孙权屡攻不下，驻扎了二十馀日也没有成果，唯有撤去军马。文聘闻信，开城领兵追击，大破吴军而还。文聘因此增邑五百户，并前共计千九百户。
据《魏略》中记载记载和本传有些出入：孙权亲自带领数万军来到江夏。当时正值大雨，江夏城栅多已崩坏，人民均分散在田野之间，不及回城补治防御工程。文聘得知孙权来到，初时不知怎办，后来想到现在的情况只有隐潜默守才可以令孙权因怀疑而却步。于是文聘敕令城中人全躲将起来，不可让孙权察见，自己则卧于府中不起。孙权见此果然生疑，并向他的部将：“北方（曹氏集团）认为此人（指文聘）是忠臣，所以以此郡委托给他，如今我军大至而他却潜默不动，这种情形下他不是有所密图的话，那就必然是有外救来援。”于是不敢进攻而退去。
在这之前，明帝曾派治书侍御史荀禹慰劳戍边将士，得知吴军进犯的消息，便在去江夏的路上沿途召集各县兵马，加上自己身边的骑从卫士共计步骑兵千余人。抵达江夏城外，荀禹指挥军队借山势举火向吴兵发起攻击，吴军撤退了。
同年十二月，东吴将军诸葛瑾、张霸等又率部进犯襄阳。抚军大将军司马懿指挥魏军大破吴军，斩张霸。征东大将军曹休也在寻阳击败了其他东吴军队。当时吴将审德屯驻皖城，曹休将其击破，斩杀了审德，收降了吴将韩综、翟丹等人。遂增邑四百，并前二千五百户，迁大司马，成为曹魏军队的最高统帅，都督扬州如故。
【彭绮之乱】
黄武四年（5）冬十二月，当时文帝还在，鄱阳的贼寇彭绮自称将军，攻没诸县，领众数万人作乱。
一年多后，孙权以周鲂为鄱阳太守，与胡综戮力攻讨，将其生擒，平定叛乱。
据《孙资别传》记载，当初，彭绮自称举兵起义，为魏征吴，有些大臣建议，借机攻吴，一定会成功。明帝询问中书令太原人孙资，孙资：“鄱阳的强宗大族，前后数次起事，但人数不多，见识浅陋，很快就都散了。以前文皇帝曾详细分析过吴的形势，我军在洞浦杀吴军民一万人，缴获一千余艘战船，可是在数日之间，吴军又把人和船聚集到一起；江陵被围数月，孙权仅率一千几百名士兵驻在江陵东门，而吴地并未发生大的动~乱；这是他们法纪严密，上下共相维护的明显证据。以此推论经彭绮的起事，恐怕不会成为孙权的心腹之患。”到这时，彭绮果然失败了。
【曹魏和孙吴】
在曹睿掌权之前，曹魏和江东势力已经交涉已久，早前曹操和孙策、孙权等处于半同盟关系居多，后来曹操势大，孙权联手刘备一起对抗曹操，之后刘备崛起，曹孙又联合将其压制，曹丕时期孙权和曹魏的关系一度极为密切，然而随着孙权的失信而破裂，从此曹丕长期开始打压孙吴。
在孙策时期，孙策开始因为刚刚独立，所以需要朝廷作为外援，而曹操等人也需要孙策限制袁术和刘表，于是双方形成了半同盟的关系，不过后来孙策势大，曾经准备主动北方，但因为被刺杀作罢。
孙权刚刚上台时，局面不稳，曹操为了收拾袁氏和刘表，所以也没能顾及江东，就放手让江东对抗荆州，等到曹操平定北方，占据荆州后，江东自然而然就成为了其下一个目标。
为了对抗强势的曹操，孙权和刘备开始了密切的合作，双方联军先后在赤壁和江陵击溃曹军，初步扭转局势，后来曹操和孙权在江淮一线展开了长期的拉锯，孙权两度北上被阻于合肥之外，曹操也无法南下渡过长江。
孙权在长期拉锯无果后选着求和罢战，当时刘备急速发展，也引起了孙权的忧虑，在襄樊大战时，孙权为了夺取荆州，联合曹操，背叛曹操，孙刘就此决裂，曹魏和江东开始了一段和平时间。
曹**后，曹丕上位，孙权为了防止两面作战，大举拉拢曹丕，曹丕刚刚得位，一时间没有注意，被孙权所欲弄，之后曹丕终于发现孙权毫无诚意，于是大举南下，魏吴关系就此破裂，此后，曹丕三度南下，魏国基本压制了江东。
曹丕死后，曹睿上台。相对于自己父亲而言，曹睿面临的局势就要恶劣很多了，当时蜀汉已经恢复国力，孙吴受了曹丕的欺负也想从其儿子身上找回来，所以在曹睿掌权时期，他对于蜀吴两国主要以防守为主，这和之前的曹操的有攻有守，曹丕的大举压下有着很大的区别。
孙权在曹睿上台初期，曾经准备乘虚而入，然而实际上并没有对于曹魏造成任何的威胁，反而损兵折将，于是后来孙吴改变了方针，采取了引诱的策略，并且让曹魏吃了一次大亏，但对于总体的局面并没有多大的改变。
这个时代，是诸葛亮和孙权二人联手对抗曹睿的时代，然而面对着年少老成的曹睿，就算是近乎完人的诸葛亮和深谋远虑的孙权也毫无办法。